Praformulasi dan Formulasi Sediaan Solid (Tablet Teofilin)

 

Pra Formulasi

Praformulasi merupakan langkah awal dalam proses pembuatan sediaan farmasi dengan mengumpulkan keterangan-keterangan dasar tentang sifat kimia fisika dari zat aktif bila dikombinasikan dengan zat atau bahan tambahan menjadi suatu bentuk sediaan farmasi yang stabil, efektif dan aman. Penelitian atau pemeriksaan sifat-sifat fisika dan kimia zat aktif tersendiri dan jika dikombinasikan dengan zat lain merupakan data-data studi praformulasi. Data-data tersebut meliputi:

1.      Sifat Fisika

a.       Uraian Fisik. Uraian fisik dari suatu obat sebelum pengembangan bentuk sediaan penting untuk dipahami, kebanyakan zat obat yang digunakan sekarang adalah bahan padat. Kebanyakan obat tersebut merupakan senyawa kimia murni yang berbentuk amorf atau kristal. Obat cairan digunakan dalam jumlah yang lebih kecil, gas bahkan lebih jarang lagi.

b.      Pengujian Mikroskopik. Pengujian mikroskopik dari zat murni (bahan obat) merupakan suatu tahap penting dalam kerja (penelitian) praformulasi. Pengujian ini memberikan indikasi atau petunjuk tentang ukuran partikel dari zat murni seperti juga struktur kristal.

c.       Ukuran Partikel. Sifat-sifat fisika dan kimia tertentu dari zat obat dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel, termasuk laju disolusi obat, bioavailabilitas, keseragaman isi, rasa, tekstur, warna dan kestabilan. Sifat-sifat seperti karateristik aliran dan laju sedimentasi juga merupakan faktor-faktor penting yang berhubungan dengan ukuran partikel. Ukuran partikel dari zat murni dapat mempengaruhi formulasi produk. Khususnya efek ukuran partikel terhadap absorpsi obat. Keseragaman isi dalam bentuk sediaan padat sangat tergantung kepada ukuran partikel dan distribusi bahan aktif pada seluruh formulasi yang sama.

d.      Koefisien Partisi dan Konstanta Disosiasi. Untuk memproduksi suatu respon biologis molekul obat pertama-tama harus melewati suatu membrane biologis yang bertindak sebagai pembatas lemak. Kebanyakan obat yang larut lemak akan lewat dengan proses difusi pasif sedangakn yang tidak larut lemak akan melewati pembatas lemak dengan transport aktif. Karena hal ini maka perlu mengetahui koefisien partisi dari suatu obat. Khusus untuk obat yang bersifat larut air maka perlu pula diketahui konstanta disosiasi agar diketahui bentuknya molekul atau ion. Bentuk molekul lebih muda terabsorpsi daripada bentuk ion.

e.       Polimerfisme. Suatu formulasi yang penting adalah bentuk kristal atau bentuk amorf dari zat obat tersebut. Bentuk-bentuk polimorfisme biasanya menunjukkan sifat fisika kimia yang berbeda termasuk titik leleh dan kelarutan. Bentuk polimorfisme ditunjukkan oleh paling sedikit sepertiga dari senua senyawa-senyawa organik.

f.       Kelarutan. Suatu sifat kimia fisika yang penting dari suatu zat obat adalah kelarutan, terutama kelarutan sistem dalam air. Suatu obat harus memiliki kelarutan dalam air agar manjur dalam terapi. Agar suatu obat masuk kedalam sistem sirkulasi dan menghasilkan suatu efek terapeutik, obat pertama-tema harus berada dalam bentuk larutan. Senyawa-senyawa yang relative tidak larut seringkali menunjukkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu.

g.      Disolusi. Perbedaan aktivitas biologis dari suatu zat obat mungkin diakibatkan oleh laju disolusi. Laju disolusi adalah waktu yang diperlukan bagi obat untuk melarut dalam cairan pada tempat absorpsi. Untuk obat yang diberikan secara oral dalam bentuk padatan, laju disolusi adalah tahap yang menentukan laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset, intensitas dan lama respon serta bioavailabilitas.

h.      Kestabilan. Salah satu aktivitas yang paling penting dalam praformulasi adalah evaluasi kestabilan fisika dari zat obat murni. Pengkajian awal dimulai dengan menggunakan sampel obat dengan kemurnian yang diketahui. Adanya pengotoran akan menyebabkan kesimpulan yang salah dalam evaluasi tersebut.

2.      Sifat Kimia

a.       Kestabilan. Pengkajian praformulasi yang dihubungkan dengan fase praformulasi termasuk kestabilan obat itu sendiri dalam keadaan padat, kestabilan fase larutan dan kestabilan dengan adanya bahan penambah.

Ketidak stabilan kimia dari zat obat dapat mengambil banyak bentuk, karena obat-obat yang digunakan sekarang adalah dari konstituen kimia yang beraneka ragam. Secara kimia, zat obat adalah alcohol, fenol, aldehid, keton, ester-ester, asam-asam, garam-garam, alkaloid, glikosida, dan lain-lain. Masing-masing dengan gugus kimia relative yang mempunyai kecenderungan berbeda terhadap ketidak stabilan kimia. Secara kimia proses kerusakan yang paling sering meliputi hidrolisis dan oksidasi.

Studi praformulasi pada dasarnya berguna untuk menyiapkan dasar yang rasional untuk pendekatan formulasi, Untuk memaksimalkan kesempatan keberhasilan memformulasi produk yang dapat diterima oleh pasien dan akhirnya menyiapkan dasar untuk mengoptimalkan produksi obat dari segi kualitas dan penampilan.

Komponen Tablet

1.      Zat Aktif dan Pengaruh kelarutan

Ada dua golongan zat aktif yang diberikan secara oral dalam bentuk sediaan tablet, yaitu zat aktif tidak larut dimaksudkan untuk penggunaan efek lokal dalam saluran cerna seperti antasid, adsorben, dan zat aktif terlarut dimaksudkan untuk penggunaan efek obat sistemik setelah disolusinya dalam usus halus dan selanjutnya di adsorbsi. Untuk tiap golongan zat aktif tersebut, perhatian yang sangat seksama harus diberikan terhadap formulasi dan desain sediaan tablet dan juga metode pembuatannya untuk memproduksi suatu sediaan yang berkhasiat dan handal. Sasaran dalam mendesain bentuk sediaaan tablet untuk kedua golongan zat aktif ini berbeda.

Jika mengolah zat aktif tidak larut yang kerja terapinya sangat dipengaruhi oleh fenomena permukaan seperti antasid dan adsorben, sediaan harus didesain untuk segera terdisintegrasi dan terdispersi kembali menghasilkan ukuran partikel halus dan luas permukaan yang luas.

Sesuai dengan efek formulasi, granulasi dan pengempaan pada sifat permukaan zat aktif dan kemampuan untuk memeperbaiki atau memeperbarui suatu zat dalam usus dengan sifat-sifat permukaan yang optimal merupakan hal yang sangat penting.

Dalam hal sediaan tablet yang dimaksudkan untuk memberikan efek sistemik, desain bentuk sediaan tablet yang cepat terdisintregasi dan terdisolusi dapat atau tidak kritis, tergantung pada tempat zat aktif diabsorbsi yaitu dalam saluran cerna atas atau lebih umum diseluruh saluran ussu halus, dan juga didasarkan pada sifat-sifat kelarutan zat aktif pada atau diatas tempat absorsi. Oleh karena itu, sediaan harus didesain menjadi terdisintegrasi atau terlarut untuk melepaskan zat aktif dalam suatu bentuk yang tersedia ada atau diatas daerah absorbsi dalam usus. (Siregar 2010 :139-140

2.      Sifat Zat Aktif

Sifat-sifat fisik dan fisikokimia zat aktif harus dimengerti sepenuhnya selama mematangkan formula. Sifat-sifat ini dapat meemberikan dasar yang rasional untuk desain tablet tertentu, seperti disolusi tepat untuk zat aktif yang mungkin diabsorbsi lebih besar dalam ussu halus atas, atau memerlukan bentuk enterik atau bentuk lain untuk perlindungan lambung dan untuk suatu zat aktif yang tidak stabil dalam cairan asam lambung.

3.      Zat Tambahan

a.       Bahan Pengisi. Adalah zat yang ditambahkan ke dalam massa tablet untuk mencapai  bobot tablet yang diinginkan. Zat pengisi biasanya diperlukan bila dosis obat tidak cukup untuk membuat bulk. Pada obat berdosis tinggi tidak dibutuhkan pengisi (misalnya aspirin, antibiotic tertentu), Suatu pengisi harus memiliki criteria inert, memiliki biaya yang murah, dan dapat memperbaiki daya kohesi dan daya alir sehingga dapat dikempa langsung. Pengisi yang sering digunakan adalah berasal dari bahan organic dan anorganik. Contoh bahan pengisi dalah laktosa, starch 1500, manitol, sorbitol, selulosa, mikro kristal, dikalsium fosfat dihidrat, kalsium sulfat dihidrat, emdex dan selutam, zat berupa gula, dextrose. (Lachman 1994 : 697)

b.      Sifat Umum  : Pada umumnya adalah zat inert dan dapat mempengaruhi sifat biofarmasi, kimia, disolusi zat aktif. Misalnya , garam Ca dalam Tetrasiklin mempengaruhi absorpsinya, karena terjadi kompleks, Laktosa bila dicampurkan dengan basa amin garamnya maka lama-kelamaan tablet menjadi hitam.

Adanya kelembapan akan mempengaruhi zat aktif, oleh karena itu sifat higroskopis merupakan hal penting dalam pemilihan eksipien dengan alasan :

a.       Air yang diserap zat aktif dan eksipien tidak selalu dapat dilepas kembali.

b.      Kandungan lembab dalam granul mempengaruhi sifat-sifat fisik dan kimia zat  aktif

c.       Zat aktif yang peka terhadap lembab hendaknya tidak dikombinasikan dengan eksipien yang higroskopis

d.      Pengemas harus dipilih yang cocok terhadap zat aktif  yang higroskopis

e.       Data higroskopis dapat membantu dalam mendesain tablet

Alasan Pemilihan Bahan

1.      Teofilin (Bahan Aktif)

a.       Golongan             : Alkaloida

b.      Penggunaan : Berdaya spasmolitis terhadap otot polos, khususnya otot bronchi, menstimulasi jantung dan mendilatasinya. Teofilin juga menstimulasi SSP dan pernapasan, serta bekerja diuretis lemah dan singkat.

c.       Identifikasi bahaya : Efek broncohodilatasinya tidak berkolelasi baik dengan dosis, tetapi tidak  memperlihatkan hubungan jelas dengan kadar darahnya (dan kadar di air liur).

d.      Toksisitas : Luas terapeutisnya sempit, artinya dosis efektifnya terletak berdekatan dengan dosis toksisnya. Untuk efek optimal diperlukan kadar dalam darah dari 10-15 mcg/ml, sedangkan pada 20 mcg/ml sudah terjadi efek toksis. Oleh karena itu di anjurkan untuk menetapkan dosis secara individual berdasarkan tuntutan kadar dalam darah. Hal ini terutama perlu pada anak-anak usia 2 tahun  dan pada manula di atas 60 tahun, yang sangat peka terhadap overdosis, juga pada pasien gangguan hati dan ginjal.

e.       Efek Samping : Efek sampingnya yang terpeting berupa mual dan muntah, baik penggunaan oral maupun rektal atau parenteral. Pada overdoses terjadi efek sentral (gelisah, sukar tidur, tremor, dan konvulsi) serta gangguan pernapasan, juga efek kardiovaskuler, sepati tachycardia, aritmia, dan hipotensi.

f.       Mekanisme : merelaksasi secara langsung otot polos bronki dan pembuluh darah, pulmonal, merangsang SSP, menginduksi diuresis, meningkatkan sekresi asam lambung, menurunkan tekanan sfinkter esofageal bawah dan menghambat kontraksi uterus. Teofilin juga merupakan stimulan pusat pernafasan. Aminofilin mempunyai efek kuat pada kontraktilitas diafragma pada orang sehat dan dengan demikian mampu menurunkan kelelahan serta memperbaiki kontraktilitas pada pasien dengan penyakit obstruksi saluran pernapasan kronik.

g.      Tabel Pemberian dosis Teophyllin berdasarkan umur.

Usia	Dosis  Harian Maksimum
1-9 tahun 9-12 tahun 12-16 tahun > 16 tahun	24 mg/kg/hari 20 mg/kg/hari 18 mg/kg/hari 13 mg/kg/hari

   

2.      Laktosa  (pengisi)

Sinonim : CapsuLac, GranuLac, Lactochem, lactosum monohydricum, Monohydrate, Pharmatose, PrismaLac, SacheLac, SorboLac, SpheroLac, SuperTab 30GR, Tablettose.

Pengisi yang paling umum, ada 2 bentuk laktosa : hidrat dan anhidrat untuk granulasi basah dipakai laktosa hidrat karena menyerap lembab secara umum tablet menunjukkan release rate yang baik, granulnya cepat kering, disintegrasi tablet tidak banyak dipengaruhi oleh kekerasan(Handbook of Pharm Excipient) selain itu  dapat mengalami deformasi yang praktis didalam pencetakan sehingga penggunaannya sebagai bahan pengisi tablet sangat menguntungkan, sifat alir yang baik, serta stabilitas laktosa baik dalam gabungan zat aktif.

Pati jika digunakan dalam konsentrasi tinggi seringkali lunak dan sulit kering khususnya pengering flidized hed.

Selulosa (Avicel) sulit dikempa, diduga menimbulkan perubahan bentuk yang melepaskan stress menurut beberapa mekanisme. Proses ini akan menghasilkan tablet keras dengan pengempaan rendah

3.      Amylum Manihot. (Penghancur)

Sinonim : Pati ketela. Karena pati mengadung amilopektin yang dapat menyerap air yang lebih banyak dan dapat mengembang hingga bisa menghancurkan tablet.  Keunggulan dari amilum manihot dibandingkan dengan pati lain pati singkong memiliki satu gelatinasi terendah. Suhu gelatinasi pati singkong berkisar antara 49-64oc sampai 62-73oc. Tetapi menurut kofler dalam swinkls suhu gelatinasi pati singkong adalah 68-92 oc. Pati singkong memiliki viskositas paling tinggi bila dibandingkan dengan pati-pati yang lain. karakteristik viskositas ini dipengaruhi oleh perbedaan varietas, faktor lingkungan, laju pemanasan.

Selulosa menghasilkan tablet yang kuat tetapi sedikit keras. Sukrosa mengakibatkan ikatan akan kuat tetapi rapuh dan keras .

4.      Talk (Glidan)

Sinonim : Altalc, E553b, hydrous magnesium calcium silicate, hydrous magnesium silicate, Imperial, Luzenac Pharma, magnesium hydro-gen metasilicate, Magsil Osmanthus, Magsil Star, powdered talc, purified French chalk, Purtalc, soapstone, steatite, Superiore, talcum.

Talkum digunakan  dikarenakan talkum tidak OTT dengan komponen lain, akan menutupi partikel yang tidak beraturan, tablet mudah dicetak dan tidak lengket.

Pemilihan talkum sebagai glidan adalah karena talkum merupakan glidan yang baik dan dapat dikombinasikan dengan Mg stearat untuk memperbaiki sifat aliran dari granul. Konsentrasi talkum adalah 1-10%. Karena sifat fisika kimianya sangat halus, tidak berbau, mudah digunakan, berbentuk bubuk, kristal. Ini mudah melekat dan melapisi granul dan lembut jika disentuh dan bebas dari bongkahan kecil.

5.      Asam stearat

Tidak dapat digunakan sebagai lubrikan akibat masalah inkompabilitas fisika dan kimia.

Na-stearil fumarat. Kurang peka terhadap pencampuran secara berlebihan.

Lemak tanaman dihidrogenasi. Ukuran partikel relatif besar dan sifatnya sedang sebagai lubrikan.

Minyak mineral. Tidak terlalu populer karena sulit mendapatkan campuran dengan serbuk dan granul yang homogen.

6.      Mg stearat

Magnesium stearat dalam konsentrasi 0,2 sampai 1% adalah bahan pelicin yang baik. Magnesium stearat dapat menambah waktu hancur dari tablet karena bentuk lapisan permukaannya yang tidak mudah dipenetrasi dengan cairan lambung. Magnesium stearat digunakan secara luas dalam kosmetik, makanan dan formulasi farmasi. Utamanya digunakan sebagai pelicin pada kapsul dan tablet dengan konsentrasi antara 0,25-50%.

Sifat fisika kimianya sangat halus, tidak berbau, mudah digunakan, berbentuk bubuk, kristal. Ini mudah melekat dan melapisi granul dan lembut jika disentuh dan bebas dari bongkahan kecil.

7.      PGA (pengikat)

PGA atau gom arab karena memiliki daya kohesi yang tinggi sehingga dapat membentuk granul yang bagus. Akasia membentuk tablet dengan kekerasan yang moderat. Memiliki sifat fisika kimia berupa bentuk tipis sehingga cepat dibuat mucilago karena luas permukaannya besar. Serta tidak berbau serta berasa sehingga tidak merubah sediaan

Sukrosa mengakibatkan ikatan akan kuat tetapi rapuh dan keras. Pati menghasilkan tablet yang umumnya lunak dan rapuh. Selulosa menghasilkan tablet yang kuat tetapi sedikit keras.

Tabel Monografi Bahan

No	Sediaan	Bentuk	Warna	Bau	Rasa	Kelarutan	Konsentrasi
1	Theophyllin	Serbuk hablur putih	Putih	Tidak berbau	Pahit	Sukar larut dalam air, tetapi mudah larut dalam air panas, mudah larut dalam alkali hidroksida dan ammonium hidroksida,  agak sukar larut dalam etanol
2	Talk	Serbuk hablur sangat halus licin	Putih/putih kelabu	Tidak berbau	Rasa kelat	Tdk larut dlm hampir semua pelarut	5-30%
3	SL	Serbuk hablur	Putih	Tidak berbau	Rasa agak manis	Larut dlm 6 bag air, larut dlm 1 bag air mendidih, sukar larut dlm etanol, praktis tdk larut dlm kloroform dan eter
4	Amylum manihot	Serbuk halus, kadang2 berupa gumpalan kecil	Putih	Tidak berbau	Tidak berasa	Praktis tdk larut dlm air dingin dan etanol	5-15%
5	Sukrosa	Serbuk hablur putih	Putih	Tidak berbau	Manis	Sangat mudah larut dalam air, lebih mudah dalam air mendidih, sukar larut dalam etanol.	2-20%

Formulasi

R/        Theopphyllin               250mg (Bahan Aktif)

Amylum manihot        10%     (Penghancur)

Talk                             5%       (Glidan)

PGA                            10%     (Pengikat)

Mg Stearat                  1%       (Antiadheren)

SL       ad                    100%   (Pengisi)

1.      Perhitungan untuk 1 tablet :

a.       Theophyllin                       = 250mg

b.      Amylum manihot              = 10/100 x 500 = 50mg

c.       Talk                                   = 5/100 x 500   = 25mg

d.      PGA                                 = 10/100 x 500 = 50mg

e.       Mg Stearat                       = 1/100 x 500   = 5mg

f.       SL                                     = 500mg – 380mg = 120mg

2.      Penimbangan untuk 100 tablet Theophyllin         :

a.       Theophyllin                      = 250mg x 100 tab      = 25.000mg (25g)

b.      Amylum manihot             = 125mg x 100 tab      = 12.500mg (12,5g)

c.       Talk                                  = 25mg x 100 tab        = 2.500mg (2,5g)

d.      PGA                                 = 50mg x 100 tab        = 5.000mg (5g)

e.       Mg Stearat                       = 5mg x 100 tab          = 500mg  (0,5g)

f.       SL                                    = 120mg x 100 tab      = 12.000mg (12g)

3.      Prosedur pembuatan tablet Theophyllin :

a.       Bahan aktif (Theophyllin) dan bahan tambahan (amylum manihot, talk dan SL) ditimbang sesuai dengan perhitungan bahan

b.      Membuat muchilago dari PGA dengan cara: menambahkan air dua kali berat PGA, gerus ad muchilago.

c.       Theophyllin, SL dimasukkan dalam mortir, kemudian digerus ad halus dan homogeny

d.      Muchilago PGA ditambahkan ke dalam bahan no.3 kemudian gerus sampai terbentuk massa yang lembab dan homogen.

e.       Massa yang lembab diayak dengan ayakan 12 mesh dan dikeringkan di oven dengan suhu 50⁰-60⁰ C selama 30 menit

f.       Setelah granul kering, kemudian di ayak dengan ayakan 14 mesh

g.      Dilakukan uji granul

h.      Tambahkan Talk, Mg Stearat dan Amylum Manihot, campur sampai homogeny

i.        Dilakukan pencetakan tablet

j.        Dilakukan uji mutu fisik tablet

4.      Pengujian Granul :

a.       Uji waktu alir

a)      Memasukkan granul dalam corong (150g)

b)      Tutup bagian bawah corong

c)      Nyalakan stopwatch

d)     Lepas tutup pada bagian bawah corong

e)      Catat waktu yang ditempuh granul melewati corong (waktu alir tidak lebih   dari 10 detik)

b.      Uji pembentukan sudut

a)      Granul yang telah melewati corong akan membentuk gundukan seperti gunung

b)      Ukur tinggi tumpukan granul (h)

c)      Ukur jari-jari tumpukan granul (r)

d)     Hitung besar susut yang dibentuk dengan rumus : Tan α = h/r

c.       Uji kompresibilitas / kemampatan

a)      Masukkan granul dalam gelas ukur

b)      Ukur tinggi awal dari granul

c)      Ketuk gelas ukur sampai tidak terjadi perubahan tinggi

d)     Ukur tinggi akhir dari granul

e)      Hitung prosentase nilai kemampatannya dari selisih tinggi akhir dan awal

f)       Kompresibilitas =  x 100 %

Vo = Volume awal granul

Vi = Volume granul setelah diketukkan

Tabel 2.1 Kompressibilitas dan daya alir. (Lachman, 1989: 400)

% Kompressibilitas	Daya Alir
5-15 12-16 18-21 23-35 33-38 >40	Baik sekali Baik Sedang- dapat lewat buruk sangat buruk sangat buruk sekali

5.      Pengujian mutu fisik tablet :

a.       Uji keseragaman bobot

a)      Diambil 20 butir tablet

b)      Ditimbang satu per satu

c)      Dihitung bobot rata-rata tablet

b.      Uji kekerasan

a)      Diambil 5 tablet

b)      Tablet diletakkan ditengah dan tegak lurus dengan plan penekan hardness tester

c)      Atur skala pada skala 0 setelah itu putar pelan-pelan sampai tablet pecah

c.       Uji waktu hancur

a)      Diambil 6 tablet

b)      Diambil kira-kira 1,5 L air,panaskan pada suhu 37⁰ C selama 15 menit

c)      Dimasukkan masing-masing tablet pada alat disintegrator

d)     Dimasukkan pada air yang telah dipanaskan

e)      Amati dan catat waktu sampai semua tablet pada tabung disintegrator terlarut sempurna

d.      Uji kerapuhan

a)      Ditimbang 20 tablet bersama-sama masukkan dalam alat friabilator

b)      Tunngu samapai 100 putaran

c)      Diambil tablet, kemudian ditimbang

d)     Hitung kerapuhan tablet

e.       Uji keseragaman ukuran

a)      Diambil 10 tablet

b)      Hitung diameter dan ketebalan dari masing-masing tablet dengan menggunakan jangka sorong

c)      Catat hasilnya

Daftar Pustaka

1.      Anonim. 1979. Farmakope Indonesia edisi III. Jakarta : Departemen Kesehatan RI

2.      Anonim. 1995. Farmakope Indonesia ediai IV. Jakarta : Departemen Kesehatan RI

3.      Pharmacopee  Ned edisi V

4.      Departemen Kesehatan RI. 1978. Formularium Nasional edisi II. Jakarta

5.      Ansel. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi.  Jakarta : UI press

6.      Voigt. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Yogyakarta : UGM Press

7.      Lachman dkk. 1994. Teori Dan Praktek Farmasi Industri. Jakarta : UI Press

8.      Van Duin. 1947. Ilmu Resep. Jakarta : Soeroengan

9.      Soetopo dkk. 2002. Ilmu Resep Teori. Jakarta : Departemen Kesehatan

10.  Anief. 2006. Ilmu Meracik Obat. Yogyakarta : UGM Press. (#Akfar PIM/2010)