Hiperlipidemia

 

Hiperlipidemia merupakan suatu keadaan tingginya konsentrasi lipid yang ditandai dengan peningkatan salah satu atau lebih kolesterol total. LDL (Low Density Lipoprotein), atau trigliserida, dan atau penurunan HDL (High Density Lipoprotein) (Well, Dipiro, Schwinghammer, dan Dipiro, 2009). Hiperlipidemia dapat terjadi secara primer maupun sekunder, primer disebabkan oleh faktor genetik, sedangkan sekunder disebabkan karena penyakit lain (diabetes mellitus, hipotiroid, obesitas, dan lain-lain) dan obat-obatan (diuretic, β-bloker, kontrasepsi oral, dan lain-lain) (Priyanto, 2009). Faktor-faktor lain yang menyebabkan hiperlipidemia diantaranya disebabkan oleh faktor usia, kurang olahraga, stres, gangguan metabolisme, gangguan genetik, dan pola konsumsi makanan sehari-hari yang dapat meningkatkan konsentrasi lipid. Keadaan ini dapat ditimbulkan karena meningkatnya peroksidasi lipid yang disebabkan oleh radikal bebas di dalam tubuh, seperti didalam organ hati.

Hiperlipidemia dapat meningkatkan terjadinya aterosklerosis, yang merupakan interaksi kompleks antara lipid, sel endotelium, sel inflamatori dan sel otot polos pembuluh darah, serta berhubungan dengan kelebihan produksi Reactive Oxygen Species (ROS) (Ling dkk., 2001). Kondisi hiperlipidemia yang kaya akan trigliserida dan asam lemak dapat merangsang leukosit untuk memproduksi ROS sehingga dapat meningkatkan oksidasi LDL.

Pengobatan utama untuk hiperlipidemia adalah diet dan modifikasi gaya hidup. NCEP (The National Cholesterol Education Program) merekomendasikan diet yang mencakup <200 mg kolesterol, <7% lemak jenuh, 25-35% lemak total, 50-60% karbohidrat, dan 15% protein dari total kalori satiap hari (Henley dkk., 2002). Selain perubahan gaya hidup terapi hiperlipidemia juga dapat diikuti dengan terapi farmakologi atau terapi menggunakan obat. Penggunaan obat yang rasional sangat penting dalam terapi pengobatan pada pasien untuk mencegah terjadinya kegagalan terapi. Oleh karena itu, dalam makalah ini akan dipaparkan mengenai penyakit hiperlipidemia beserta tatalaksana terapinya.

Tinjauan Hiperlipidemia

Hiperlipidemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar semua fraksi lipid dalam plasma terutama trigliserida (TG) dan kolesterol. Terutama hiperkolesterolemia menyebabkan peningkatan kadar LDL (Low density lipoprotein) dan LDL teroksidasi yang penting dalam proses pembentukan plak arterosklerosis.

Pengukuran profil lemak darah digunakan untuk mengetahui adanya gangguan hiperlipidemia dalam diri seseorang. Profil lemak darah itu sendiri diperoleh melalui pengukuran level lipoprotein darah. Lipoprotein terdiri dari trigliserida, kolesterol, dan phospholipida. Kriteria seseorang dapat dikatakan mengalami hiperlipidemia dengan lebih dari satu kriteria yaitu: Peningkatan kolesterol total (TC: Total Cholesterole). Peningkatan low density lipoprotein (LDL). Peningkatan trigliserida (TG). Penurunan High density lipoprotein (HDL).

Lemak (disebut juga lipid) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama dalam darah adalah kolesterol dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa larut dalam darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein.

Lipoprotein terdiri dari beberapa bagian, lipoprotein yang utama adalah:

Kilomikron, lipoprotein yang paling besar, dibentuk di usus dan membawa trigliserida yang berasal dari makanan. Beberapa ester kolestril juga terdapat pada kilomikron. Kilomikron melewati duktus toraksikus ke aliran darah. Trigliserida dikeluarkan dari kilomikron pada jaringan ekstrahepatis melalui suatu jalur yang berhubungan dengan VLDL yang mencakup hidrolisi oleh sistem lipase lipoprotein (LPL), suatu penurunan progresif pada diameter partikel terjadi ketika trigliserida di dalam inti tersebut dikosongkan. Lipid permukaan , yakni apo-A-1, apo-A-II, dan apo-C, ditransfer ke dalam hepatosit.

VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Hati mensekresikan VLDL yang berfungsi sebagai sarana untuk mengekspor trigliserida ke jaringan perifer. VLDL mengandung Apo-B-100 dan Apo-C. trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipase lipoprotein menghasilkan asam lemak bebas untuk disimpan didalam jaringan seperti di otot jantung dan otot rangka. Hasil dari deplesi trigliserida menghasilkan sisa yang disebut lipoprotein berdensitas menengah (IDL). Partikel LDL mengalami endositosis secara langsung oleh hati, sisa HDL dikonversi menjadi LDL dengan menghilangkan trigliserida yang diperantaraioleh lipase hati. Proses tersebut menjelaskan fenomena klinis pergeseran beta (beta shift). Peningkatan VLDL dalam plasma dapat disebabkan karena peningkatan sekresi precursor VLDL dan juga penurunan katabolisme LDL.

LDL (Low Density Lipoproteins). Katabolisme LDL terutama terjadi didalam hepatosit dan dalam sebagian besar sel bernukleus melibatkan endositosis yang diperantarai oleh reseptor berafinitas tinggi. Ester kolesteril dari inti LDL kemudian dihidrolisis, yang menghasilkan kolesterol bebas untuk sintesis membrane sel. Sel-sel juga mendapatkan kolesterol dari sintesis de-novo melalui suatu jalur yang melibatkan pembentukan asam mevalonat yang dikatalisis oleh HMG koA reduktase. Hati memainkan peran utama dalam pengolahan kolesterol tubuh. Tidak seperti sel lainnya, hepatosit mampu mengeliminasi kolesterol dari tubuh melalui sekresi kolesterol dalam empedu dan mengkonversikan kolesterol menjadi asam empedu yang juga disekresikan dalam empedu.

HDL (High Density lipoprotein). Apolipoprotein disekresi oleh hati dan usus. Sebagian besar lipid dari permukaan satu lapis kilomikron dan VLDL selama liposis. HDL juga mendapatkan kolesterol dari jaringan perifer dari suatu jalur yang melindungi homeostasis kolesterol sel. HDL juga dapat membawa ester kolestril langsung ke hati melalui suatu reseptor pengait/ docking (reseptor scavenger, SR-BI) yang tidak melakukan endositosis terhadap lipoprotein.

Klasifikasi Hiperlipidemia

Berdasarkan jenisnya, hiperlipidemia dibagi menjadi 2, yaitu :

Hiperlipidemia Primer.

Kelainan genetik menjadi faktor penyebabnya. Biasanya kelainan ini ditemukan pada waktu pemeriksaan laboratorium secara kebetulan. Umumnya tidak ada keluhan, kecuali pada keadaan yang agak berat tamapak adanya xantoma (penumpukan lemak dibawah jaringan kulit).

Hiperlipidemia Sekunder.

Pada jenis ini, peningkatan kadar lipid darah disebabkan oleh suatu penyakit tertentu, misalnya: diabetes melitus, gangguan tiroid, penyakit hepar & penyakit ginjal. Hiperlipidemia sekunder bersifat reversible ( berulang ). Ada juga obat-obatan yang menyebabkan gangguan metabolisme lemak, seperti: Beta-blocker, diuretik, kontrasepsi oral (Estrogen, Gestagen).

Hiperlipidemia herediter (hiperlipoproteinemia) adalah kadar kolesterol dan trigliserida yang sangat tinggi, yang sifatnya diturunkan. Hiperlipidemia herediter mempengaruhi sistem tubuh dalam fungsi metabolism dan membuang lemak.

Jenis-jenis hiperlipoproteinemia memiliki 5 jenis yang masing-masing memiliki gambaran lemak darah serta resiko yang berbeda. (Dipiro edisi 6, 2005)

Tipe 1 (Hiperkilomikronemia Familial). Hiperkilomikronemia pada waktu puasa walaupun jumlah lemak dalam diet normal, menyebabkan peningkatan triasil gliserol serum yag sangat tinggi. Defisiensi lipase lipoprotein atau defiensiensi polilipoprotein Cll mormal (jarang). Tipe 1 tidak ada hubungannya dengan penyakit jantung koroner. Pengobatan: diet rendah lemak. Tidak ada obat yang efektif untuk hiperlipidemia Tipe 1.

Tipe 2A (Hiperkolesterolemia Familial). Peningkatan LDL dengan kadar VLDL normal karena penghambatan dalam degradasi LDL sehingga terdapat peningkatan klesterol serum, tetapi triasilgliserol normal. Disebabkan karena berkurangnya reseptor LDL normal. Penyakit jantung iskemik terjadi sangat dipercepat. Pengobatan: diet rendah kolesterol dan rendah lemak jenuh. Heterozigotkolestiramin atau kolestipol dan/atau lovastatin/mevastatin. Homozigotseperti diatas ditambah niasin.

Tipe 2B (Hiperlipidemia Kombinasi Familial). Sama dengan 2A kecuali VLDL juga meningkat, menyebabkan triasilgliserolserum dan kolesterol meningkat. Disebabkan produksi VLDL oleh hati berlebihan relatif sering ditemukan. Pengobatan: Pembatasan kolesterol dan lemak jenuh dalam diet serta alkohol. Terapi obat sama dengan 2A kecuali heterozigot juga menerima niasin.

Tipe 3 (Disbetalipoproteinemia Familial). Konsentrasi IDL serum meningkat menyebabkan peningkatan kadar triasilgliserol dan kolesterol. Penyebabnya adalah overproduksi atau IDL kurang kurang digunakan, karena mutasi apolipoprotein.

Tipe 4 (Hipertrigliseridemia Familial). Kadar VLDL meningkat, sedangkan kadar LDL normal atau berkurang, mengakibatkan kolesterol normal atau meningkat dan peningkatan kadar gliserol yang berbeda. Penyebab adalah over produksi atau berkurangnya pengeluaran VLDL triasilgliserol dalam serum. Ini merupakan penyakit relatif umum, mempunyai sedikit manivesti klinis selain penyakit dari jantung iskemik yang dipercepat. Pada gangguan ini, pasien biasanya gemuk, diabetik. Juga terlihat pada individu yang menerima terapi estrogen, hamil pada trimester ketiga atau pecandu narkoba. Pengobatan: Menurunkan berat badan (jika perlu) sangat penting, pembatasan diet dalam karbohidrat yang terkontrol, lemak yang diubah, konsumsi alkohol rendah.

Tipe 5 (Hipertrigliseridemia Campuran Familial). Kadar VLDL dan kilomikron serum meningkat. LDL normal atau berkurang. Ini menyebabkan kadar kolesterol meningkat dan triasilgliserol sangat meningkat. Penyebabnya adalah peningkatan produksi atau penurunan bersihan VLDL dan kilomikron.Biasanya suatu kelainan genetic. Paling sering terjadi pada orang dewasa yang gemuk dan/atau diabetik. Pengobatan: Penurunan berat (jika terjadi) sangat penting, diet harus mengandung protein, rendah lemak dan karbohidrat yang terkontrol serta tidak boleh mengkonsumsi alkohol. Jika perlu, terapi obat termasukniasin, klofibratdan/atau gemfibrozil atau lovastatin.

Patofisiologi Hiperlipidemia:

Kolesterol, trigliserid, dan fosfolipid dibawa dalam darah sebagai kompleks lipid dan protein, dikenal sebagai lipoprotein. Peningkatan kolesterol total dan LDL (Low-Density Lipoprotein) dan penurunan kolesterol HDL (High-Density Lipoprotein) berhubungan dengan perkembangan penyakit jantung koroner (PJK).

Hipotesis respon terhadap luka menyatakan bahwa faktor resiko seperti LDL teroksidasi, luka mekanis terhadap endotelium, peningkatan homostein, serangan imunologi, atau induksi infeksi yang menginduksi perubahan dalam endotelial dan fungsi utama membawa kepada disfungsi endotelial dan serangkaian selular yang lama kelamaan memuncak menjadi aterosklerosis. Gejala klinis yang dapat muncul adalah angina, infark miokard, aritmia, stroke, penyakit arteri perifer, aneurisme pada aorta abdomen dan kematian mendadak.

Lesi aterosklerosis diduga berkembang dari transport dan retensi LDL plasma melalui lapisan sel endotelial ke dalam matriks selular daerah subendotelial. Pada dinding arteri, LDL dimodifikasi secara kimia dalam proses oksidasi dan glikasi nonenzimatik. Perlahan-lahan LDL teroksidasi menarik monosit ke dalam didinding arteri. Monosit-monosit ini akan berubah menjadi makrofak yang mempercepat oksidasi LDL.

LDL teroksidasi mempengaruhi respon inflamai yang dimediasi oleh beberapa zat kimia penarik dan sitokin (misalnya faktor stimulasi-koloni-monosit(MCSF), molekul adhesi intraseluler, faktor pertumbuhan penurunan-platelet(PDGF), faktor pertumbuhan transformasi (TGF), inetrleukin-1, interleukin-6).

Luka yang berulang dan perbaikan dan perbaikan plak aterosklerosis akhirnya mengarah kepada perlindungan fibrous cap yang mendasari oleh inti lipid, kolagen, kalsium, dan sel inflamatori seperti limfosit T. Pemiliharan fibrous plak sangat untuk mencegah hancurnya plak dan diikuti oleh trombosis koronari.

Terjadinya oksidasi dan respon inflamasi dikendalikan secara genetik dan primer atau penyakit genetik lipoprotein diklasifikasikan ke dalam enam kategori untuk penjelasan fenotip hiperlipidemia. Tipe dan peningkatan lipoprotein yang berhubungan adalah: I (kilpmikron), IIa (LDL), Iib (LDL+VLDL atau Very Low Density Lipoprotein), III (IDL atau Intermediate Density Lipoprotein), IV (VLDL) dan V (VLDL+ kilomikron). Bentuk hiperlipidemia sekunder juga dapat terjadi dan beberapa obat dapat meningkatan lipid ( seperti progedtin, diuretik tiazid, glukokortiroid, β bloker, isotretionin, inhibitor protease, siklosporin, mirtazapin, sirolimus).

Kerusakan primer pada hiperkolesterol familial adalah ketidakmampuan peningkatan LDL terhadap reseptor LDL (LDL-R) atau jarang terjadi, kerusakan pencernaan kompleks LDL-R ke dalam sel setengah peningkatan normal. Hal ini mengarah pada kurangnya degradasi LDL oleh sel dan tidak teraturnya biosintesis kolesterol, dengan jumlah kolesterol total dan LDL tidak seimbang dengan kurangnya reseptor LDL.

Etiologi Hiperlipidemia

Hiperlipidemia biasanya disebabkan oleh:

Faktor primer, yaitu faktor keturunan (genetik)

Faktor sekunder, yaitu: Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia, obesitas, diet kaya lemak, kurang melakukan olahraga, penggunaan alkohol, merokok, diabetes yang tidak terkontrol dengan baik, kelenjar tiroid yang kurang aktif.

Sebagian besar kasus peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol total bersifat sementara dan tidak berat, dan terutama merupakan akibat dari makan lemak. Pada setiap orang pembuangan lemak dari darah memiliki kecepatan yang berbeda. Seseorang bisa makan sejumlah besar lemak hewani dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol total yang ketat dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol lebih dari 200 mg/dL, sedangkan yang lainnya menjalani diet rendah lemak yang ketat dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol total dibawah 260 mg/dL. Perbedaan ini bersifat genetic dan secara luas berhubungan dengan perbedaan kecepatan masuk dan keluarnya dari aliran darah.

Gejala hiperlipidemia

Biasanya kadar lemak yang tinggi tidak menimbulkan gejala. Kadang-kadang, jika kadarnya sangat tinggi, endapan lemak akan membentuk suatu pertumbuhan yang disebut xantoma di dalam tendo (urat daging) dan di dalam kulit. Kadar trigliserida yang sangat tinggi (sampai 800 mg/dl atau lebih ) bisa menyebabkan pembesaran hati dan limpa dan gejala-gajala dari pankreatitis (misalnya nyeri perut yang hebat)

Diagnosis Hiperlipidemia

Jika pemeriksaan fisik dan sejarah tidak cukup untuk mendiagnosis penyakit familial, maka elektroforesislipoprotein gel-agarosa berguna untuk memeriksa kelas mana yang mempengaruhi lipoprotein. Jika kadar trigliserid dibawah 400mg/dl, dan baik hiperlipidemia tipe III atau kilomikron tidak terdeteksi dengan elektroforesis, maka salah satu dapat menghitunh konsentrasi LDL atau VLDL: VLDL= trigliserid/5: LDL= kolesterol total – (VLDL + HDL). Uji awal menggunakan kolesterol total untuk menemukan msalah, tapi pengaturan yang berhubungan harus didasarkan pada LDL.

Karena kolesterol total tersusun atas turunan kolesterol dari LDL, VLDL dan HDL, pemeriksaan HDL berguna ketika kolesterol plasma meningkat, HDL dapat meningkat dengan asupan alkohol cukup(kurang dari dua kali minum sehari), olahraga, berhenti merokok, pengurangan bobot badan , kontrasepsi oral, fenitoin dan terbutalin. HDL dapat menurun karena merokok, obesitas, gaya hidup yang pasif, dan obat-obat seperti  β bloker.

Diagnosis difisiensi lipoprotein lipase berdasarkan kurang atau hilangnya aktivitas enzim pada plasma normal manusia atau apolipoprotein C-II, yang merupakan kofaktor enzim.

Tujuan terapi

Tujuan dilakukan terapi adalah mengusahakan agar kadar lipid darah mencapai kadar yang aman, menurunkan kolesterol total dan LDL,  serta mengurangi resiko pertama/berulang dari infark miokard, angina gagal jantung, stroke reiskemia atau kejadian lain pada penyakit arterial perifer seperti karotid stenosis atau aneurisme arteri abdominal.

Untuk setiap penurunan 1% LDL, maka terjadi penurunan resiko penyakit jantung koroner sebanyak 1%.

Untuk setiap 1% HDL, maka terjadi penurunan resiko penyakit jantung koroner sebesar 2%.

Terapi Non Farmakologi

Diet rendah kolesterol dan rendah lemak jenuh akan mengurangi kadar LDL. Olah raga bisa membantu mengurangi kadar kolesterol LDL danmenambah kadar kolesterol HDL. Biasanya pengobatan terbaik untuk orang-orang yang memiliki kadar kolesterol atau trigliserida tinggi adalah: Menurunkan berat badan jika mereka mengalami kelebihan berat badan. Berhenti merokok Mengurangi asupan lemak jenuh dan menggantikan dengan lemak tak jenuh di dalam makanan. Menambah porsi olahraga ringan secara teratur

Terapi Farmakologi

Statin. Statin merupakan pilihan pertama karena merupakan agen penurun LDL paling ampuh. Saat ini produk yang tersedia termasuk lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, dan atorvastatin. Rosuvastatin adalah statin paling ampuh saat ini di pasar. Waktu paruh plasma semua statin yang dilaporkan pendek, kecuali untuk atorvastatin dan rosuvastatin. Dalam studi perbandingan Efikasi-Dosis Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, dan Fluvastatin pada Penderita Hiperkolesterolemia, atorvastatin ditemukan menjadi obat yang paling manjur untuk menurunkan kolesterol total dan LDL-C. Terapi obat pada hiperlipidemia sebaiknya dihindari pada wanita yang mungkin akan hamil atau sedang menyusui.

Niasin. Niasin merupakan vitamin yang larut dalam air, menghambat lipolisis dengan kuat dalam jaringan lemak penghasil utama asam lemak bebas yang beredar. Niasin menyebabkan penurunan sintesis triasilgliserol yang diperlukan untuk produksi VLDL (lipoprotein densitas sangat rendah). Lipoprotein densitas rendah (LDL, lipoprotein kaya kolesterol) berasal dari VLDL dalam plasma, karena itu reduksi VLDL juga mengakibatkan penurunan konsentrasi LDL plasma. Dengan demikian, baik triasilgliserol (dalam VLDL) dan kolesterol (dalam VLDL dan LDL) dalam plasma menjadi lebih rendah. Selanjutnnya pengobatan dengan niasin akan meningkatkan kadar kolesterol HDL (HDL merupakan karier kolesterol yang “baik”). Niasin merendahkan kadar plasma kolesterol dan triasilgliserol. Karena itu, obat ini berguna pada pengobatan hiperlipoproteinemia tipe IIB dan IV dengan VLDL dan LDL naik. Niasin juga digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia lain yang berat, sering dengan kombinasi antihiperlipidemia lain. Selain itu, obat ini merupakan obat antihiperlipidemia paling poten untuk meningkatkan kadar HDL plasma.

Gemfibrozil. Gemfibrozil adalah turunan generasi pertama asam fibrat turunan dari klofibrat. Gemfibrozil menyerupai obat induk secara farmakologi dalam menurunkan VLDL dan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase.Gemfibrozil meningkatkan glikolisis trigliseridalipoprotein melalui lipoprotein lipase. Lipolisis intraseluler pada jaringan lemak berkurang. Kadar VLDL dalam plasma menurun, mungkin sebagian disebabkan penurunan sekresi oleh hati. Obat ini berguna untuk hipertrigliseridemia dimana VLDL lebih menonjol dan pada disbetalipoproteinemia. Biasa nyadosis gemfibrozl 600 mgperoral sekali sehari atau 2x sehari.

Resin pengikat asam empedu (BAR): Tindakan utama BAR adalah mengikat asam empedu di dalam lumenusus, bersamaan dengan gangguan sirkulasi enterohepatic asam empedu dan nyata meningkatkan ekskresi asam steroid dalam tinja. Tindakan ini mengurangi jumlah asam empedu dan merangsang sintesis asam empedu dari kolesterol. Menipisnya jumlah kolesterol dalam biosintesis kolesterol meningkat dan meningkatkan jumlah reseptor LDL pada membran hepatosit. Peningkatan jumlah reseptor menstimulasi katabolisme dari plasma dan menurunkan kadar LDL. BAR juga mengurangi CETP, yang berkorelasi dengan konsentrasi kolesterol total dan LDL-C, mungkin dengan mengganggu kadar kolesterol hati mikrosoma, namun efek ini tidak begitu besar seperti dengan statins. BAR umumnya tidak efektif pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot karena genetik individu tidak memiliki kemampuan untuk meningkatkan sintesis reseptor LDL.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2012. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi Edisi 12 2012/2013. Jakarta : PT. Bhuana Ilmu Popular (Kelompok Gramedia).

British Columbia. 2013. Healthy Eating Guidelines for People with Peptic Ulcer. The Global Resource for Nutrition Practice. Canada : British Columbia.

Chobaniam AV et al. 2003. Seventh Report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.JAMA.289 : 2560-2572.

Dipiro, et al. 2005. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach sixth edition. McGraw-Hill.

JNC VIII (The Eight Report of  The Join National Commite), 2003, Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, National High Blood Pressure Education Program, NIH Publication No . 03-52 33.

Katzung, Bertam G. 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 8. Jakarta : Salemba Medica Glance.

Ling, W.H., Cheng, Q.X., Ma, J. dan Wang, T. 2001. Red and black rice decrease atherosclerotic plaque formation and increase antioxidant status in rabbits. Journal of Nutrition. 131: 1421-1426.

MIMS. http://www.mims.com/Indonesia/drug/search/?q=tonar (diakses tanggal 29 Maret 2015).

Priyanto. 2009. Farmakoterapi & Terminologi Medis. Depok: Leskonfi. 208-211.

Sukandar E.Y., Andrajati R., Sigit J.I., Adnyana I.K., Setiadi A.A.P., dan Kusnandar. 2009. ISO Farmakoterapi. Jakarta : PT.ISFI.

Wells, B.G., Dipiro, J.T., Schwinghammer, T.L., dan Dipiro, C.V. (2009). Pharmacotherapy Handbook (7 th ed). New York: The McGraw-Hill Medical., 98, 101, 103-107.