Alergi dan Pseudoalergi

 

Berdasarkan mekanisme reaksi imunologik yang terjadi, Gell dan Coombs membagi reaksi hipersensitivitas menjadi 4 golongan yakni reaksi hipersensitivitas tipe I, II, III dan IV. Reaksi tipe I, II, III, dan IV terjadi karena interaksi antara antigen dengan reseptor yang terdapat pada permukaan limfosit . Sesuai dengan waktu yang diperlukan untuk timbulnya reaksi, reaksi tipe I, II, III, dan IV disebut reaksi tipe segera (immediate) karena berlangsung cepat terjadi hanya dalam jarak waktu beberapa menit sedangkan yang tipe IV disebut reaksi tipe lambat (delayed type hypersensitivity reaction) karena reaksi berlangsung lebih lambat dibandingkan tipe yang lain, yaitu umumnya lebih dari 12 jam.

Reaksi Hipersensitivitas: Reaksi tipe I yang disebut juga reaksi cepat atau reaksi anafilaksis atau reaksi alergi timbul segera setelah tubuh terpajan dengan alergen. Pada reaksi tipe I, alergen yang masuk ke dalam tubuh menimbulkan respon imun berupa produksi IgE dan penyakit alergi seperti rinitis alergi, asma, dan dermatitis atopi. Reaksi tipe II atau reaksi sitotoksik atau sitotoksik terjadi karena dibentuk antibodi jenis IgG atau IgM terhadap antigen yang merupakan bagian dari sel pejamu. Reaksi tipe III disebut juga reaksi kompleks imun, terjadi bila kompleks antigen-antibodi ditemukan dalam sirkulasi/pembuluh darah atau jaringan dan mengaktifkan komplemen. Reaksi hipersensitivitas tipe IV dibagi dalam DTH (Delayed Type Hypersensitivity) yang terjadi melalui sel CD4+ dan T cell Mediated Cytolysis yang terjadi melalui sel CD8.

Reaksi hipersensitivitas tipe I dibagi menjadi 2 yaitu alergi  dan pesudoalergi ( anafilaktoid). Alergi adalah suatu perubahan daya reaksi tubuh terhadap kontak pada suatu zat ( allergen ) yang memberi reaksi terbentuknya antigen dan antibodi sedangkan pseudoalergi / anafilaktoid adalah reaksi sistemik umum yang melibatkan penglepasan mediator oleh sel mast yang terjadi tidak melalui IgE. Secara klinis reaksi ini menyerupai reaksi tipe 1 yaitu syok, urtikaria, bronkospasme, anafilaksis tetapi tidak berdasarkan atas reaksi imun. Reaksi ini tidak memerlukan pajanan terlebih dahulu untuk menimbulkan sensitasi. Reaksi anafilaktoid dapat ditimbulkan antimikroba, protein, kontras dengan yodium, penisilin, pelemas otot, dll.

Patofisiologi

Alergi

Gejala alergi timbul apabila IgE melekat pada permukaan mastosit atau basophil bereaksi dengan alergen yang sesuai. Interaksi antara alergen dengan IgE yang menyebabkan ikatan silang antara 2 reseptor yang mengakibatkan degranulasi sel dan penglepasan substansi-substansi tertentu misalnya histamin, vasoactive amine, prostaglandin, tromboksan, bradikinin. Degranulasi dapat terjadi kalau terbentuk ikat-silang akibat reaksi antara IgE pada permukaan sel dengan anti-IgE. Histamin melebarkan dan meningkatkan permeabilitas vaskular serta merangsang kontraksi otot polos dan kelenjar eksokrin. Di saluran nafas, histamin merangsang kontraksi otot polos sehingga menyebabkan penyempitan saluran nafas dan menyebabkan membran saluran nafas membengkak serta merangsang ekskresi lendir pekat secara berlebihan. Hal ini mengakibatkan saluran nafas tersumbat, sehingga terjadi asma, sedangkan pada kulit, histamin menimbulkan benjolan (urtikaria) yang berwarna merah (eritema) dan gatal karena peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan pelebaran pembuluh darah. Pada gastrointestinal, histamine menimbulkan reflek muntah dan diare.

Pada seseorang yang mengalami alergi terjadi peningkatan eosinofil relatif karena disertai dengan penurunan basofil akibat banyaknya terjadi degranulasi, eosinofil sendiri menghasilkan histaminase dan aril sulfatase. Histaminase yang dihasilkan ini  berperan dalam mekanisme pembatasan atau regulasi histamin, sehingga pada pasien dengan kasus alergi yang berat, jumlah eosinofil akan sangat meningkat melebihi normal.

Ada beberapa jenis penyebab alergi yaitu: Defisiensi limfosit T yang mengakibatkan kelebihan IgE. Kelainan pada mekanisme umpan balik mediator. Faktor genetik. Anak-anak, terutama bayi, lebih rentan mengalami alergi dikarenakan faktor genetik, karena maturitas barrier imunitas dari ibunya belum sempurna, sehingga belum dapat melindungi tubuh dengan maksimal, namun alergi dapat membaik karena maturitas enzim dan barier yang berjalan seiring dengan bertambahnya umur. Hal ini juga dapat terjadi akibat faktor polimorfisme genetik antibodi yang aktif pada waktu tertentu, sehingga menentukan kepekaan terhadap alergen tertentu. Faktor lingkungan. Obat.

Anafilaktik (IgE dependent)
Antibiotik: Penisilin dan derivatnya Basitrasin Neomisin Tetrasiklin Streptomisin, dll Bahan yang sering dipergunakan untuk prosedur diagnosis: Zat radioopak Bromsulfalein Benzilpenisiloil-polilisin Bisa (racun): Ular Semut api Lebah Kumbang	Ekstrak alergen: Rumput-rumputan atau jamur Serum (ATS, ADS, Anti bisa ular) Darah Lengkap Produk Gamaglobulin Kriopresipitat Serum Imunoglobulin i.v. Makanan Susu sapi Kerang Kacang-kacangan Ikan Telur Udang Lateks

Secara umum alergi digolongkan menjadi beberapa macam golongan yaitu.  Alergi atropik: reaksi hipersensitivitas I pada individu yang secara genetic menunjukkan kepekaan terhadap allergen dengan memproduksi IgE secara berlebihan. Alergi obat            : reaksi imunologi yang berlebihan atau tidak tepat terhadap obat tertentu. Dermatitis kontak: Reaksi hipersensitivitas IV yang disebabkan oleh zat kimia atau substansi lain misalnya kosmetik, makanan, dan lain lain

Pseudoalergi

Reaksi pseudoalergi atau anafilaktoid adalah reaksi sistemik imun yang melibatkan penglepasan mediator oleh sel mast yang terjadi tidak melalui IgE. Pseudoalergi tidak berhubungan dengan produksi antibodi / sintesis limfosit T tetapi di sisi lain secara klinis dapat dibedakan dengan reaksi hipersensitivitas. Selama reaksi pseudoalergi, obat tidak berfungsi sebagai antigen, tetapi obat memiliki kemampuan dari sifat kimia atau farmakologinya untuk menstimulasi langsung pelepasan  / aktivasi dari mediator inflamasi dari sel mast, basophil, atau jaringan tubuh lainnya.

Mekanisme pseudoalergi merupakan mekanisme jalur efektor non imun.

Anafilaktoid (IgE Independent)
Aktivasi komplemen multimediator – aktivasi sistem kontak Media radiokontras Angiotensin-converting enzyme inhibitor yang diberikan selam dialisis ginjal Etilen oksida Protamin Degranulasi sel mast dan basofil nonspesifik Opioid Pelemas otot Idiopatik	Faktor fisik Olahraga Suhu (dingin atau panas) Immune aggregates Imunoglobulin intravena Dekstran Sitotoksik Reaksi transfusi terhadap elemen seluler (IgG, IgM) Psikogenik Zat artifisial Anafilaksis idiopatik

Reaksi non imun yang tidak dapat diprediksi diklasifikasikan dalam pseudoalergi, idiosinkrasi atau intoleransi. Reaksi pseudoalergi merupakan hasil aktivasi sel mast secara langsung, tidak melibatkan IgE spesifik dan degranulasi oleh agen seperti opiat, koloidekspander, polipeptida,  antiinflamasi non-steroid dan media radiokontras.  Reaksi yang bersifat non imun ini dapat terjadi saat pertama kali paparan. Reaksi idiosinkrasi hanya terjadi pada sebagian kecil populasi, seperti hemolisis yang diinduksi obat pada orang dengan defisiensi glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) .Intoleransi obat merupakan ambang batas yang lebih rendah terhadap aksi farmakologi obat, seperti terjadinya tinnitus setelah pemberian aspirin. Secara klinis reaksi ini menyerupai reaksi Tipe I seperti syok, urtikaria, bronkospasme, anafilaksis, pruritus,  tetapi tidak berdasarkan atas reaksi imun. Manifestasi klinisnya sering serupa, sehingga sulit dibedakan satu dari lainnya. Reaksi ini tidak memerlukan pajanan terdahulu untuk menimbulkan sensitasi. Reaksi anafilaktoid dapat ditimbulkan antimikroba, protein, kontras dengan yodium, AINS, etilenoksid, taksol, penisilin dan muscle relaxan.

Perbedaan Alergi/Anafilaksis dengan Pseudoalergi

Alergi	Pseudoalergi (anafilaktoid)
Perlu sensitasi	Tidak perlu sensitasi
Reaksi setelah paparanberulang	Reaksi pada paparan pertama
Jarang ( <5% )	Sering ( >5% )
Gejala klinis khas	Gejala tidak khas
Dosis pemicu kecil	Tergantung dosis (tergantung kecepatan pemberian infuse)
Ada kemungkinan riwayat keluarga	Tidak ada riwayat keluarga (kecuali efek enzim)
Pengaruh fisiologi sedang	Pengaruh fisiologi kuat

Tanda dan Gejala

Tanda dan gejala klinis anafilaksis / anafilaktoid

Kutan / subkutan / jaringan mukosa Flushing, pruritus, urtikaria, angioedema, ruam morbiliform Pruritus pada bibir, lidah, palatum; edema pada bibir, lidah dan uvula Pruritus periorbita, eritema dan edema, eritema konjungtiva

Saluran pernafasan Laring: pruritus dan nyeri tenggorokan, disfagia, disfoni, suara serak, pruritus di kanalis aurikularis eksterna Paru-paru: nafas pendek, dispnea, rasa berat di dada, batuk, mengi / bronkospasme (penurunan PEF) Hidung: Pruritus, hidung tersumbat, hidung berair, bersin

Kardiovaskular Hipotensi: Near syncope, pingsan, penurunan kesadaran Nyeri dada, disritmia

Gastrointestinal Mual, nyeri atau kram perut, muntah, diare

Lain-lain      Kontraksi uterus pada wanita

Diagnosis

Anamnesis. Evaluasi kecurigaan terhadap alergi obat dimulai dengan riwayat penyakit dan terapi secara rinci. Infeksi yang ditanyakan termasuk daftar semua terapi yang diberikan, meliputi dosis, indikasi, tanggal pemberian & lamanya pemberian terapi tersebut. Dari anamnesis akan diketahui bahwa gejala klinis menghilang beberapa waktu setelah penghentian obat, dan reaksi yang sama timbul kembali dengan pemberian ulang obat yang sama atau dengan struktur sama. Dari anamnesis dapat dibedakan antara alergi obat dengan reaksi toksik dan pseudoalergi ataupun idiosinkrasi. Misalnya gejala gastrointestinal setelah menelan antibiotika, nyeri pada tempat suntikan obat, atau sakit kepala setelah pengobatan nitrogliserin diperkirakan bukan berdasarkan reaksi imunologik.

Pemeriksaanfisik. Pada pemeriksaan fisik perlu dicari tanda bahaya yang dapat mengancam nyawa, seperti kolaps kardiovaskular, termasuk urtikaria, edema laring atau saluran nafas atas, wheezing dan hipotensi. Adanya demam, lesi mukosa membran, limfadenopati, nyeri sendi dan bengkak yang menandakan reaksi alergi yang berat.

Masing-masing bentuk lesi kulit dapat mengarah pada reaksi kulit yang berbeda: Erupsi morbiliformis eksantem merupakan ruam obat klasik. Urtikaria, lebih mengarah pada respon imun yang diperantarai antibodi IgE atau stimulasi sel mast secara langsung. Purpura dan petekiae merupakan stigmata kutaneus dari vaskulitis atau trombositopenia yang diinduksi obat. Lesi makulopapular di jari tangan dan kaki atau distribusi serpiginosa di lateral telapak kaki menunjukkan serum sickness. Lesi target yang terdiri dari papul eritematosa di sentral, dengan cincin di perifer yang edema dan eritematosa menunjukkan eritema multiforme. Pada bentuk yang lebih luas dapat menjadi lesi yang melepuh dan melibatkan mukosa membrane. Variasi lesi papul eritematosa atau area pigmentosa sampai lesi papulovesikular bulosa atau urtikaria dapat menunjukkan erupsi obat fikstum. Lesi papulovesikular dan berskuama dengan adanya riwayat obat topikal dapat menunjukkan dermatitis kontak. Ruam ezkema pada area yang terpapar matahari lebih mengarah pada reaksi fotoalergik.

Pemeriksaan Penunjang: Pemeriksaan darah. Uji Coomb untuk penderita anemia. Antibodi IgE total serum. Antibodi IgE spesifik dalam RAST (Radioallergosorbent test). Antibodi IgM dan IgG spesifik. Antibodi antinuklear (ANA) pada SLE yang diduga diinduksi oleh obat-obatan. Uji kulit, uji tusuk (Prick test/Scratch test) dan uji tempel (Patch test). SGOT. CPK (fosfokinase kreatin). LDH (dehidrogenase laktat). Foto toraks. Emfisema (hiperinflasi), atelektasis atau edema paru. EKG. Perubahan EKG bersifat sementara (kecuali pada infark miokardium. Depresi gelombang S-T. Bundle branch block. Fibrilasi atrium. Berbagai aritmia ventricular.

Kriteria umum reaksi alergi / pseudoalergi: Gejala pasien sesuai dengan reaksi imunologi terhadap obat. Pasien mendapatkan obat yang memang dapat memberikan gejala alergi (struktur kimia obat memang telah dikaitkan dengan reaksi imun). Terdapat hubungan temporal antara pemberian obat dengan timbulnya gejala reaksi alergi. Tidak ada penyebab lain yang jelas terhadap manifestasi klinis pasien yang sedang menggunakan obat tertentu yang memang dapat menimbulkan reaksi hipersensitivitas. Data laboratorium menunjang mekanisme imunologi yang dapat menjelaskan reaksi obat.

Terapi Farmakologi

Adrenalin

Adrenalin termasuk golongan adrenergik yang akan meningkatkan konsentrasi cAMP dalam mastosit sehingga terjadi hambatan degranulasi, selain itu adrenalin mempunyai khasiat terhadap sel sasaran, yaitu: (1) Perangsangan terhadap pembuluh darah kulit, selaput lendir dan terhadap kelenjar liur (2) Mengendurkan otot polos usus, bronkhus dan pembuluh darah otot rangka (3)  Perangsangan jantung dengan akibat peningkatan denyut jantung, kekuatan kontraksinya dan tekanan darah. (4). Perangsangan pusat-pusat pengaturan di otak, misalnya pernafasan. Kesemuanya ini kalau disimpulkan akan mengurangi gejala-gejala renjatan anafilaktik.

Dosis: epinefrin  0,01 ml/kgBB s.k./i.m. (larutan 1:1000), bila perlu ulangi dengan interval 15-30 menit. Bila syok/kolaps vaskular 0,01-0,05 ml/kgBB, i.v. (larutan 1:10.000), suntikan perlahan-lahan (1-2 menit). Bila penyebabnya suntikan adrenalin 0,1–0,2 ml (larutan 1:1000) s.k. pada daerah suntikan, untuk mengurangi absorpsi antigen

Efek samping: Angina, anxietas, sakit kepala, mual, takikardi, dyspnea

Antihistamin

Antihistamin merupakan kelompok obat-obatan yang berkerja menghambat histamin yang dihasilkan oleh mastosit.

Dosis: Difenhidramin diberikan dengan dosis 0,5 mg/kg/dosis 3 kali/24 jam. CTM diberikan dengan dosis 0,09 mg/kg/dosis, 3-4 kali/24 jam. Setirizin, dosis pemberian sesuai usia anak adalah : 2-5 tahun: 2.5 mg/dosis, 1 kali/hari; > 6 tahun : 5-10 mg/dosis, 1 kali/hari.  Loratadin, dosis pemberian sesuai usia anak adalah : 2-5 tahun: 2.5 mg/dosis,1 kali/hari; > 6 tahun : 10 mg/dosis, 1 kali/hari. Feksofenadin, dosis pemberian sesuai usia anak adalah : 6-11 tahun : 30 mg/hari, 2 kali/hari; > 12 tahun : 60 mg/hari, 2 kali/hari atau 180mg/hari, 4kali/hari.

Efek samping : sedasi, mucosa mulut kering, anemia hemolitik, efek antikolinergik, trombositopenia, vertigo, anoreksia

Golongan Xanthin

Aminofilin. Pada bronkospasme berikan aminofilin 4-7 mg/kgBB, larutkan dalam dekstrosa 5% paling sedikit sama banyak, suntikan i.v. secara lambat (15-20 menit). Bila belum teratasi dilanjutkan perinfus dengan kecepatan 0,2-1,2 mg/kgBB/jam atau 4-5 mg/kgBB i.v selama 20-30 menit setiap 6 jam, bila memungkinkan, monitor kadar aminofilin darah.

Teofilin. Teofilin termasuk kelompok xantin yang mempunyai khasiat mengatasi renjatan anafilaktis. Mekanisme kerjanya melalui mastosit dan sel sasarannya seperti halnya adrenalin. Teofilin menghambat kerja enzim fosfodiesterase yang akan merusak cAMP, sehingga kadar cAMP akan meningkat akibatnya degranulasi mestosit dihambat. Selain itu teofilin akan bekerja pada pusat pernafasan dan otot-otot bronkhus, lebih-lebih otot-otot bronkhus dalam keadaan kontraksi sehingga mampu mengrangi gejala-gejala renjatan anafilaktik.

Dosis: 5-7 mg/ kg secara IV atau PO. Efek samping : diare, mual, muntah, takikardi

Kortikosteroid

Kortikosteroid merupakan kelompok obat-obatan yang paling banyak dipakai pada penyakit radang dan penyakit imunologik. Kortikosteroid mempunyai efek menghambat radang, disamping menghambat respons imun dan menstabilkan dinding mastosit. Dengan menghambat respons imun mungkin dapat menghambat sintesis IgE.

Dosis: Prednison diberikan sebagai dosis awal adalah 1-2 mg/kg/hari dosis tunggal pagi hari sampai keadaan stabil kira-kira 4 hari kemudian diturunkan sampai 0,5 mg/kg/hari, dibagi 3-4 kali/hari dalam 4-10 hari.  Steroid parenteral yang digunakan adalah metil prednisolon atau hidrokortison dengan dosis 4-10 mg/kg/dosis tiap 4-6 jam sampai kegawatan dilewati disusul rumatan prednison oral. Efek samping: Moon face

Cairan Intravena

Cairan intravena untuk mengatasi syok berikan larutan NaCl fisiologis dan glukosa 5% dengan perbandingan 1:4, 30 ml/kgBB sampai syok teratasi paling lama 2 jam. Setelah syok teratasi, infus diteruskan sesuai berat badan dan umur anak. Cairan dan elektrolit dipenuhi dengan pemberian dekstrosa 5% dalam 0,225% NaCl atau dekstrosa 5% dalam 0,45% NaCl dengan jumlah rumatan dan dehidrasi yang ada.

Bila gejala klinis berat (dermatitis eksfoliatif, nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, vaskulitis, kelainan paru, kelainan hematologik) harus diberikan kortikosteroid serta pengobatan suportif dengan menjaga kebutuhan cairan dan elektrolit, transfusi, antibiotik profilaksis). Perawatan lokal segera dilakukan untuk mencegah perlekatan, sikatriks, atau kontraktur melalui konsultasi dan kerjasama interdisiplin dengan bagian terkait (mata, kulit, bedah).

Pada reaksi pseudoalergi seperti pewarnaan radiokontras dapat diberikan terlebih dahulu obat sebelum prosedur pemeriksaan, seperti kortikosteroid, antihistamin dan atau efedrin. Pencegahan reaksi alergi obat merupakan langkah terpenting dalam penatalaksanaan. Penggunaan obat yang sering memberikan reaksi alergi, seperti antibiotik, harus diberikan sesuai indikasi. Pemberian obat secara oral lebih sedikit memberikan reaksi alergi dibandingkan parenteral atau topikal. Pemberian obat parenteral harus ditunjang dengan ketersediaan epinefrin atau sarana gawat darurat lain.

KIE

Anamnesis teliti mengenai alergi obat. Penderita menunggu 30 menit sesudah pemberian obat. Penggunaan antibiotik atau obat lain harus atas indikasi, kalau mungkin berikanlah p.o. daripada suntikan. Bacalah label obat dengan teliti. Kalau diperlukan anti serum, pergunakanlah preparat serum manumur. Lakukanlah tes kulit atau tes konjungtiva. Bila alergi terhadap obat, harus mempunyai catatan mengenai macam/jenis obat tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M. 2009. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach 7^th Ed., New York: McGraw-Hill.

Corwin, Elizabeth J. 2009. Buku Saku Patofisiologi, Ed. 3. Jakarta: EGC

Brooks, Geo F. Butel, Janet S. Morse, Stephen A. 2005. Mikrobiologi Kedokteran Edisi 21. Jakarta: Salemba Medika

Coombs RRA, Gell PGH. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. Clin Aspects Immunol. 1968;575-96.

Green JJ, Manders SM. Pseudoporphyria. J Am Acad Dermatol. Jan 2001;44(1):100-8

Revuz J, Valeyrie-Allanore L. Drug reactions. In: Dermatology. Vol 1. Philadelphia, Pa: Mosby; 2003:. 333-53

Shapiro LE, Shear NH. Mechanisms of drug reactions: the metabolic track. Semin Cutan Med Surg. Dec 1996;15(4):217-27

Sampson HA, Leung DY. Anaphylaxis. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Nelson textbook of pediatric. Edisi ke-18.Philadelphia: WB Saunders Co; 2004. h. 983-5.

Lieberman P, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:S483-523

Kemp SF, Lockey RF. Anaphylaxis: A review of causes and mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:341-8

Subowo, Imunologi Klinik , Ed. 1, Angkasa Bandung  1993. h. 9-36